Flow measurement in smart inhalers for connected drug delivery

Author: Andreas Alt, Sales Director Medical
 

Bei Atemwegserkrankungen wie Asthma oder COPD (chronischer obstruktiver Lungenerkrankung) gehört die Medikamentenverabreichung mittels Inhalatoren zu den am häufigsten gewählten Therapieformen. Bei jeder Inhalation gibt der Inhalator dabei eine kontrollierte Menge des Arzneimittels frei. Dieses erreicht bei korrekter Verwendung des Inhalators die gesamte Lunge des Patienten. In der Praxis und durch zahlreiche Studien belegt zeigt sich, dass der fehlerhafte Gebrauch eher die Regel als die Ausnahme ist.

Beispielsweise wurde eruiert, dass Schwierigkeiten in der Handhabung von Inhalatoren häufig dazu führen, dass die Wirkstoffzufuhr unzureichend ist. Dies betrifft sogenannte Dosieraerosole (Metered Dose Inhalers, MDIs) und Pulverinhalatoren (Dry Powder Inhalers, DPIs) gleichermassen. Die Folge sind eine schlechtere Kontrolle des Krankheitsverlaufs und steigende Gesundheitskosten. Letztere ergeben sich zum einen aus dem erhöhten Arzneimittelgebrauch zur Linderung der wiederkehrenden Symptome und zum anderen aus vermeidbaren Besuchen in der Notaufnahme. Diese Problematik ist sowohl unter Asthmatikern als auch unter COPD-Erkrankten weit verbreitet. Die damit verbundenen Kosten sind erheblich und nach neuesten Forschungsergebnissen mehr als doppelt so hoch verglichen mit dem Fall eines kontrollierten Krankheitsverlaufs. Durch die Umverteilung der Gesundheitskosten ist dies nicht zuletzt auch ein gesamtgesellschaftliches Problem.

Wissenschaftler konnten ausserdem zeigen, dass Patienten in über 70% der Fälle während des Inhalatorgebrauchs Fehler unterlaufen, was zur Folge hat, dass nur 7% bis 40% des Wirkstoffs überhaupt in die Lunge des Patienten gelangen. Die zwei gravierendsten Fehler im Umgang mit Dosieraerosolen (MDIs) hängen mit der Ausführung der Inhalation selbst zusammen. Dies betrifft zum einen die Koordination zwischen Inhalation und Wirkstofffreisetzung: das Einatmen und Auslösen des Inhalators müssen zeitlich präzise aufeinander abgestimmt sein. Selbst eine kurze Verzögerung in der Abfolge kann dazu führen, dass nur noch etwa ein Fünftel des Wirkstoffs die Lunge erreicht. Die zweithäufigste Fehlerquelle liegt in der unzureichenden Tiefe der Inhalation, was dazu führen kann, dass nochmal 10% weniger Wirkstoff in die Lunge gelangen.

Eine offensichtliche Lösung der beiden beschriebenen Probleme ist, bei jedem Einsatz genau zu vermessen, wie stark ein Patient durch den Inhalator einatmet. Die dazu benötigten Sensortechnologien sind bereits vorhanden. Doch wie genau können Messungen des inspiratorischen Luftdurchflusses im Inhalator die Effizienz der Medikamentenabgabe steigern? Wie können sie dazu beitragen die Adhärenz zu steigern, Gesundheitskosten zu senken und letztlich die Therapieergebnisse zu verbessern? Diese Punkte werden im Folgenden beleuchtet.
 

Wozu dient die Messung des Luftflussprofils bei der Inhalation?

Wie bereits angesprochen hängen die beiden grössten und gravierendsten Fehler im Umgang mit Inhalatoren damit zusammen, wie genau durch den Inhalator eingeatmet und zu welchem Zeitpunkt der Wirkstoff freigesetzt wird. Mit einer zeitaufgelösten Messung des Inhalationsflussprofils lässt sich feststellen, ob der Inhalator zum optimalen Zeitpunkt ausgelöst wurde oder nicht (siehe Abbildung 1). Denn nur, wenn dies der Fall ist, kann der Wirkstoff auch tief in die Bronchien getragen werden und dort wirksam werden.

Bei verzögerter Auslösung oder zu schwacher Inhalation bleibt dieser besonders wichtige Teil der Lunge unbehandelt (siehe Abbildung 2).

Neben der zeitlichen Abstimmung zwischen Flussprofil und Wirkstofffreisetzung ist auch das Flussprofil selbst sehr aufschlussreich. Hieraus lassen sich nämlich Parameter ableiten, die Einblick in den Inhalatorgebrauch und den Gesundheitszustand des Patienten geben können. Folgende aus der Spirometrie entlehnten Werte sind von besonderem Interesse:
 

• Tiefe und Dauer der Inhalation
• Vollständige Ausatmung bzw. Entleerung der Lunge vor der Inhalation
• Langsame und kontinuierliche Inhalation entsprechend den Anweisungen
• Lungenfunktion und ihre zeitliche Entwicklung

Auch Untergruppen von Parametern, wie das Inspirationsvolumen in der ersten Inhalationssekunde (IV1) oder der Atemwegswiderstand (Airway Resistance, RAW), lassen sich anhand des Atemflussprofils der Inhalation ermitteln. Die Bestimmung von letzterem ist in Abbildung 4 dargestellt.

Parameter wie der Atemwegswiderstand (RAW) können bei Patienten mit COPD von besonderem Interesse sein, da sie in direktem Zusammenhang mit dem Erkrankungszustand stehen. Demzufolge hat es einen grossen zusätzlichen Wert, den Inhalator mit dieser Spirometriefunktionalität auszustatten. Die Inhalationsflussmessung im Inhalator bietet ebendiesen Mehrwert ohne eine zusätzliche Belastung des Patienten. Sie begleiten also nicht nur den korrekten Gebrauch des Inhalators, sondern kann auch Informationen zur Wirksamkeit der Medikation und zum fortschreitenden Krankheitsverlauf liefern. Patienten aber auch Ärzte und Versicherungen sollten besonders daran interessiert sein, Erfolge und Misserfolge in der Therapie messbar zu machen und frühzeitig zu erkennen. Für den Patienten kann eine solche Rückmeldung zusätzlich zur Steigerung der Adhärenz beitragen.

Cohero Health stellt Patienten genau aus diesem Grund ein zusätzliches Spirometer zur Verfügung. Die Patienten sollen ihre Lungenfunktion während des Behandlungsverlaufs regelmässig vermessen. Anhand der gesammelten Daten können die Patienten und ihre Ärzte dann den Behandlungsfortschritt einschätzen. Darüber hinaus ermöglicht eine solche Langzeitüberwachung das Modell der ergebnisorientierten Vergütungen, woran insbesondere die Krankenkassen oft interessiert sind. Diese Entwicklung lässt sich bereits in der Insulin- und Schlafapnoetherapie beobachten: Hersteller, die hier auf vernetzte Geräte gesetzt haben, konnten ihren Marktanteil in den vergangenen Jahren ausbauen und gleichzeitig Behandlungskosten senken. Zudem hat die Vereinigung aus Medikamentenabgabe und Diagnoseeinheit in einem einzigen System dazu beigetragen, Therapieergebnisse massgeblich zu verbessern.

Abbildung 6 zeigt schematisch den möglichen Verlauf von PIF, IV und RAW während der Behandlung. Zu Beginn ist der positive Effekt der Medikation deutlich zu erkennen. Regelmässiger und korrekter Gebrauch des Inhalators führt zu einer stabilen Behandlungsphase. Unterbrechungen im Gebrauch des Inhalators verschlechtern PIF, IV und RAW.

Zusammenfassend lässt sich also festhalten, dass intelligente Inhalatoren, die während der Verwendung zusätzlich den Inhalationsfluss messen und auswerten, gleich auf drei Ebenen einen Mehrwert bieten: (1) sie begleiten den Einsatz und weisen auf Fehler hin; (2) sie messen die Lungenfunktion und quantifizieren die Wirksamkeit der Medikation; (3) sie steigern die Adhärenz durch wertvolle Rückmeldungen an den Patienten. Zukünftig könnten Flussmessungen darüber hinaus zur Wirkstofffreisetzung genutzt werden – voll automatisiert und optimal an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst – ganz im Sinne personalisierter Medizin.

Wie kann das Flussprofil während der Inhalation gemessen werden?

Inhalatoren durchlaufen wie alle zugelassenen Medizinprodukte behördliche Freigabeverfahren. Diese sind zeit- und kostenintensiv. In einem ersten Schritt wäre es demzufolge einfacher, bereits zertifizierte Inhalatoren mit entsprechender Elektronik und Konnektivität auszustatten, als Produkte von Grund auf neu zu entwickeln. Unternehmen wie Propeller Health oder Adherium haben diesen Weg eingeschlagen. Sie haben eine Reihe von intelligenten Modulen entwickelt, die auf bereits vorhandene Inhalator aufgesteckt werden können. Diese sogenannten Clip-Ons werten neben Datum und Uhrzeit der Inhalatoranwendung auch Signale von integrierten Beschleunigungs- oder Kraftsensoren aus. Die präzise Messung des Durchflusses durch den Inhalator stellte in der Vergangenheit jedoch ein ungelöstes Problem dar. Es gab schlichtweg keine Sensoren, die robust, sensitiv und klein genug für eine solche Anwendung waren. Um die behördliche Zulassung des Inhalators nicht zu verlieren ist es zudem zwingend nötig, dass der Flusssensor ausserhalb des Inhalators in einem Clip-On angebracht wird, um den Einatemwiderstand und damit letztlich den Strömungspfad durch den Inhalator unverändert zu lassen. Nur so kann sichergestellt werden, dass die in klinischen Studien nachgewiesene Funktionalität des zugelassenen Inhalators nicht kompromittiert wird.

Um zu demonstrieren, wie sich präzise Inhalationsflussmessungen trotz all dieser Herausforderungen realisieren lassen, hat Sensirion einen funktionsfähigen Clip-On mit integriertem Flusssensor entwickelt. Abbildung 7 zeigt den 3D-Druck des Clip-On-Gehäuses. Die auf engem Raum verbaute Elektronik umfasst den SDP3x Durchflusssensor von Sensirion, ein Bluetooth Modul sowie eine Batterie. Es ist besonders erwähnenswert, dass der Clip-On vollumfänglich an das Inhalatorgehäuse angepasst wurde und die Durchflussmessung rein auf dem Venturi- bzw. Bernoulli-Prinzip an der Einströmungsöffnung beruht. Somit musste der Inhalator selbst in keiner Weise verändert oder angepasst werden. Der auf die Geometrie des Inhalators hin kalibrierte Luftstrom zeigt eine ausgezeichnete Übereinstimmung mit Referenzmessungen. Alle in diesem Artikel gezeigten Flussprofile wurde auf diese Art gemessen.

Sensirion’s innovativer, MEMS-basierter Durchflusschip im SDP3x ermöglicht extreme Sensitivität bei kleinsten Flüssen. Nur deshalb ist es überhaupt möglich, ausserhalb des Inhalatorgehäuses ein stabiles Flusssignal abzugreifen. Die zugrundeliegende Technologie bedient sich des mikrothermischen Durchflussprinzips und kann somit als Weiterentwicklung und Miniaturisierung der klassischen Hitzdrahtanemometer verstanden werden. Die von Sensirion patentierte CMOSens® Durchflusschip-Technologie wird bereits seit Jahrzehnten in vielen medizinischen Geräten, z.B. Beatmungsgeräten erfolgreich eingesetzt.

Die Hauptvorteile lassen sich wie folgt zusammenfassen:

• Höchste Sensitivität bis hin zu Hundertsteln eines Pascals
• Hohe Genauigkeit und zeitliche Auflösung des Druck- bzw. Flusssignals
• Bewährte Technologie in der Medizin und Automobilindustrie
• Robust gegenüber Erschütterungen und selbst Ultraschall basierten Schweissverfahren
• Aufgrund des 2 Port-Aufbaus robust gegenüber externen Druckstörungen
• Geringer Energieverbrauch bei Batteriebetrieb
• Miniaturisierung ermöglicht kleinsten massentauglichen Durchflusssensor der Welt

Der SDP3x-Durchflusssensor von Sensirion ist aufgrund dieser Vorteile unumstritten die erste Wahl für präzise Durchflussmessungen in Inhalationsgeräten.

Was sind die langfristigen Vorteile von intelligenten Inhalatoren mit Flussmessungen?

Intelligente Inhalatoren mit integrierter Durchflussmessung eröffnen neue Möglichkeiten in der Behandlung von Asthma und COPD. Sie können zum einem frühzeitig bei unzulänglicher Inhalationstechnik warnen und somit vor verminderter Wirksamkeit schützen. In diesem Sinne werden die Patienten aktiv geschult und immer wieder an die korrekte Verwendung erinnert. Zum anderen können intelligente Inhalatoren mit integrierten Durchflussmessungen den Gesundheitszustand des Patienten über die Dauer der Behandlung messen und regelmässig Rückmeldung erteilen. Dies wird zweifellos dazu führen, Behandlungserfolge zu steigern und Gesundheitskosten nachhaltig zu senken.

Folglich wird die robuste und präzise Durchflussmessung – in ihrer heute bereits verfügbaren Form – eine wichtige Funktion im Hinblick auf ein besseres Krankheitsmanagement bei Asthma und COPD übernehmen. Die hohe Anzahl an Patienten, die ihren Inhalator derzeit falsch verwenden, ist ein starker Treiber für Innovationen auf diesem Gebiet. Immer mehr Unternehmen setzen auf digitale Technologien in ihren Produkten, um den Krankheitsverlauf effektiver zu kontrollieren und die Wirksamkeit der Medikation zu steigern. Der Trend in Richtung personalisierte Behandlung und Unterstützung der Patienten ist auch bei den Inhalatoren immer stärker im Kommen und intelligente Inhalatoren mit Durchflusssensoren sind im Stande hier anzusetzen. Sie erinnern, schulen, informieren und sind damit auf dem Weg von einem einfachen medizinischen Hilfsmittel zu einem persönlichen Begleiter auf dem Weg der Genesung zu werden.